雖然入侵北條領，圍攻小田原城，信玄與北條家依然在元龜 3 年成功回歸友好，合力在上野國抵抗上杉謙信重臨關東。另一方面，信玄在本願寺顯如的大力勸說下，決定與曾經結盟的織田信長翻臉，以支援京畿的反信長陣營為名，在元龜 3 年（1527）底籌備西上作戰。
導致信玄決定與信長為敵的另一個更重要原因，是因為當日與自己瓜分今川家領地的德川家康在元龜元年（1570）暗自與上杉謙信結盟，使武田家再次被南北包圍。信玄得知後，曾要求盟友信長警告家康，或者指示家康放棄與謙信的合作。可是，信長當時事實上也正在摸索跟謙信合作，一起打倒本願寺顯如以及在北陸的本願寺門徒，因此對信玄的要求置之罔聞，只是敷衍地答應會跟進處理而已。
其實，信長並非不知道謙信與信玄的敵對關係，信長原本的計劃是希望與謙信結盟後，再利用將軍足利義昭的名義，斡旋謙信與信玄和解，這樣信長便不會成為背信棄盟的小人。可是，信長與家康的行動在信玄眼裡事實上已經等同背信棄盟，眼下謙信與信長一旦談成盟約，不論信長的盤算怎樣，武田家也有機會陷入三方包圍的危機。
剛好，那時候朝倉義景及本願寺顯如已經給信玄提供了反制的良機及藉口，而謙信當時也在越中作戰，信玄先發制人的條件也日漸成熟。
問題是信玄不希望立即跟信長翻臉，為了不被信長及家康察覺到自己的企圖，信玄在秘而不宣的情況下，在元龜 3 年夏秋之間開始了侵略德川家的準備工作，又分派家臣下條信氏前往信濃與美濃國境，游說美濃東部最大勢力，又與織田、武田兩家都有交情的岩村城主遠山家完全倒向武田家。
當時遠山家剛因為當家遠山直廉與弟弟景任先後離世，都沒有留下子嗣，遠山家陷入群龍無首的狀態。收到這消息後，信長立即行動起來，想將遠山家的領地強行地奪過來，於是在沒有知會遠山家家臣的情況下，打算直接將自己的小兒子織田信房送到岩村城繼承遠山家。然而，信長的強制行動遭到遠山家內的親武田派不安，於是當信玄派人來游說時，兩者一拍即合。
同年 7 月，信玄又使人聯絡三河國北部的領主奧平、田峰菅沼家及長篠菅沼家，即所謂的「山家三方眾」，以保證他們領主安全以及給予新領地為誘餌，要求三家倒戈。不止誘敵，信玄為了不動聲色，還向越中的本願寺門徒發信，偽裝自己將會出兵越後，支援越中國反謙信的勢力。這些故弄玄虛的工作都是為了隱密自己的真正意圖。
一切準備就緒後，信玄於 9 月底率先指示支隊南下遠江國後，轉攻三河國；自己率領的主隊則在一個月後南下駿河，再向遠江進發。重臣山縣昌景及秋山虎繁指揮的支隊越過信濃與遠江的國境後向遠江北部的軍事重鎮二俁城（今靜岡縣濱松市）推進。11 月底武田軍攻陷二俁城後，跟家康所在的濱松城也只有指距之間的距離。
信玄的本隊與山縣、秋山的支隊會合後，便朝著家康的濱松城進發，但就在快到濱松城外的時候，武田軍突然停止前進，轉為繞過濱松城直指遠江、三河邊境地帶，明示信玄視家康如無物的態度。被刺激的家康為了保住做為領主的顏面，以及阻止武田軍深入三河國，家康在 12/22 與趕到遠江的織田家援軍一起主動出擊，與早已嚴陣以待的武田軍於濱松城外的三方原進行決戰。德川軍寡不敵眾下大敗而回，只能逃回濱松城死守，無法再阻止武田軍西進。
這就是史上有名的三方原之戰。
當信玄已經大舉向德川領進行侵略時，遠在京都的信長方知自己已經被騙，在盛怒之下，急忙要求謙信出兵信濃牽制信玄，但謙信沒有理會。另一方面，信玄在三方原之戰後繼續向三河國推進。已經順利完成遠江國的攻擊後，意味著與信長對戰已經是無可避免的結果。
事已至此，信玄便指示一直按兵不動的下條信氏在同年底進入美濃東部的岩村城， 將岩村城接收過來，準備過年後便向美濃國進軍。於三方原之戰大勝而歸的武田軍在遠江國刑部（今靜岡縣濱松市）過年後，天正元年（1573）1 月，信玄帶領武田軍進攻三河國的野田城（今愛知縣新城市），繼續對德川家進行毀滅性的打擊。一旦野田城被攻破，武田軍便可長驅直進插入三河中部，進攻中心地岡崎城，然後向尾張國進攻。同年 2 月，野田城被攻陷後，武田軍席捲三河國只是時間的問題。
可是，就在攻陷野田城的前後，早已染病的信玄突然一病不起，無法再指揮進攻。武田軍決定全軍退出三河，回到甲斐。武田軍到達信濃國伊那郡駒場（今長野縣飯田市）時，這位在關東、甲信各地將權謀術數發揮得淋漓盡致的名將終究回天乏術，成為了不歸之人，享年 53 歲。
自知命不久矣的信玄為免自己死後，武田家遭到信長反擊，於是指令家臣及繼承人勝賴盡可能隱瞞自己的死訊，又派遣重臣秋山虎繁在同年三月進入美濃東部的岩村城，統領遠山家以及防範信長入侵信濃。虎繁到達岩村後，迎娶了遠山直廉的遺孀織田氏（信長姑母）為妻，增強自己的名分，而那時候在岩村城的信長之子信房則被送到甲府，留待日後與信長交涉之用。
信玄舉兵，而且攻下德川家大半領地的消息傳到京畿後，惹得信長惱羞成怒外，一直暗自不滿的足利義昭也以為找到機會教訓信長，便在信玄發病前後在京都舉兵，宣布加入反信長陣營的行列。可是，同年 7 月，信玄病死的消息傳到京畿後，義昭的美夢也將成空，不久後他便被信長軍包圍下投降，最後被逐出京都。
信玄死前極力希望盡可能隱瞞自己的死訊，為此準備了大量事前簽好的白紙，用來做偽裝健在之用。可是，信玄在 4 月病死前，連場勝利的武田軍突然向信濃撤退的消息已經被老對手上杉謙信掌握，而且轉告給信長知道。4 月，信玄病死的消息在不久後已被德川家康、上杉謙信察覺，家康更為此進攻駿河國，以觀看武田家的反應。
自此，武田信玄病死後，信長、家康及謙信三方可以毫無顧慮的進行反擊。信長在同一年便消滅了朝倉家及淺井家，家康也重新收復三河及遠江，更向駿河國推進，而謙信也成功控制了越中，為日後佔領能登、加賀打好基礎。
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